Muitos elementos de jogabilidade de títulos anteriores regressam de formas totalmente inovadoras. O jogador pode usar uma nova forma de camuflagem chamada "OctoCamo", que substitui o sistema de camuflagem utilizado em Metal Gear Solid 3. O muito conhecido fato azul-escuro permite ao seu portador 'harmonizar-se' com a paisagem envolvente em apenas alguns segundos. Um novo aparelho em forma de monóculo chamado "Solid Eye" substitui os vários binóculos e intensificadores de imagem de títulos anteriores, e um 'tambor' de aço substitui o tradicional disfarce da caixa de cartão. Este 'tambor' é capaz de deflectir balas, e pode ser usado para rebolar, deixando inimigos inconscientes à sua passagem, mas pode deixar Snake tonto se o jogador rebolar excessivamente.
O jogo está cheio de "flashbacks cut scenes" (na realidade não são bem cut scenes, mas sim fotos de eventos passados, lugares, ou personagens) que explicam o acontecido nos anteriores títulos da saga Meal Gear Solid e como isso está relacionado com os eventos de MGS4.
Snake é também ajudado por um drone robótico, o Metal Gear Mk. II, que lhe permite comunicar com outras personagens, em suplemento do sistema de rádio CODEC de jogos anteriores. O Metal Gear Mk. II é capaz de incapacitar inimigos usando um choque eléctrico de baixa-voltagem, como também providenciar reconhecimento da área.
O jogo foi desenhado com uma nova característica: um "Anel de Ameaça" branco, que mostra em jogo a localização de inimigos próximos.
A saúde de Snake joga um pequeno papel na jogabilidade. Se for ferido em batalha, cortes e/ou queimaduras ficarão presentes na sua pele. No entanto, os desenhadores do jogo decidiram retiram o stress de manter a saúde de Snake aos jogadores, por isso ele usa um fato protector ('muscle suit'), permitindo aos jogadores mover-se de forma similar aos jogos anteriores.
Snake tem agora um medidor e um índice que substitui a barra de Stamina de Metal Gear Solid 3. O índice, "Stress", baseia-se nas condiçoes actuais de luta e clima. Pode causar com que Snake vá para o combate 'em alta', o que aumenta bastante a sua pontaria e reduz o dano recebido. No entanto, este efeito pode eventualmente acabar e causar a Snake um colapso temporário. Fumar um cigarro acalma-o. O medidor, "Psique", diminui lentamente ao longo do tempo, reduzindo a pontaria de Snake e a sua capacidade de recuperar a sua barra de Vida (LIFE bar). Muitos itens do jogo -- como o iPod -- subirão o medidor, e acções tais como consumir 'ReGain Energy Drinks' (bebidas de recuperação de energia), comer massa (e rações militares), ou usando uma compressa em músculos doridos de Snake.
